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的消息时，正在写信，震惊之下，落笔于地。
【替代周瑜】
周瑜病危后，给孙权上奏疏说：“当今天下，正值混乱多事，这正是我日夜忧心的事，愿陛下预先考虑尚未发生的事，然后才想到安逸享受。现在既然与曹操作对，刘备近在公安，边境附近的百姓尚未归附，应当用良将前往驻守镇抚。鲁肃的智谋才略足以胜任，请求起用他来接替我。我死之日，也就没有牵挂的事了。”
孙权当即任命鲁肃为奋武校尉，代替周瑜统领军队。周瑜部下四千多人、四个县的奉邑，全归属于鲁肃。孙权又任命程普兼任南郡太守。鲁肃起初驻守江陵，后又顺江移驻陆口，威望与恩德大为传扬，兵众增到一万多人，于是孙权任命他为汉昌太守、偏将军。建安十九年(214)，鲁肃随孙权攻破皖城，转升为横江将军。
据《江表传》记载，周瑜病危后，以笺留信给孙权，说到：“我是个平凡的人，过去受到讨逆将军的特殊的厚爱，委托我很重要的事。于是担负建威中郎将，统帅着兵马，指挥战斗，自己尽心效力于参与作战。规画先平定了巴蜀之地，然后再占领襄樊，凭借着国家(与吴主)的威力，觉得事业的成功好象就在手掌之中。
后来因为不注意，中途得了急病，前些日子医治疗养，病却是日日加重不见减轻，人生必有一死，人的寿命有长有短，这实在不值得叹惜。只是遗恨平生的志向没能得到施展与践行，又不能再受到您的教诲和差遣了。现在曹操在中原称雄，疆场未得平静，刘备寄住在荆州，实在像是养虎为患，天下的事还不知结局如何，这真乃多事之秋，是文臣武将忙得不能按时吃晚饭的时候，是主公思考焦虑的日子啊。（在这样的日子里）鲁肃是个忠诚严正的人，遇事不会随便苟同，他是可以代替我的人。人到临死时，他的话是善意的忠诚的，倘若对主公说来可以采用的，我死而元憾了。”
相对于周瑜而言，鲁肃和刘备、诸葛亮等人接触的更多，关系也更亲密，虽然诸葛亮比鲁肃更早提出了孙刘联盟一事，但孙刘联盟实际上的发起者还得说是鲁肃，是鲁肃牵桥引线，刘备才得以和孙权结盟。
后来庞统被刘备免职之后，也是鲁肃和诸葛亮力荐，刘备才重新重用了庞统，最终庞统随刘备入蜀，平定了益州。刘备借南郡之时，更是鲁肃力主，否者孙权当时很可能听从周瑜、吕范等人的建议直接幽禁刘备，后面会发生什么就不好说了。
鲁肃在孙权集团中可以说是亲刘派的代表人物，作为孙权麾下核心将领之一，鲁肃有着举足轻重的影响力，他对于孙刘联盟的影响也是很大，鲁肃代替周瑜后，势力和关羽交界，疆土犬牙交错，多次发生摩擦。当时鲁肃为了顾全大局，总是以友好的姿态安抚双方。
然而这并不代表鲁肃就会把江东的核心利益让给刘备了，在该争的时候，鲁肃也是没有丝毫手软的，单刀赴会中鲁肃的态度就是相当强硬的。